REVISÃO E ENSAIOS REVIEWS AND ESSAYS

 

Persistência do canal arterial no período neonatal

 

Persistente Ductus Arteriosus in the Newborn

 

 

Filomena Maria Buosi de HaroI; Rodolfo SharovskyII; Ana Maria Andrelo Gonçalves PereiraI; Maria Teresa Zulini da CostaIII; Yassuhiko OkayIV; Flávio Adolfo Costa VazV

Unidade Neonatal do Hospital Universitário da Universidade de São Paulo
IMédica Assistente da Unidade Neonatal do Hospital Universitário da USP
IIMédico Assistente. Serviço de Ecodopplercardiografia, Hospital Universitário - USP
IIIMédica Responsável pela Unidade Neonatal do Hospital Universitário da USP
IVProfessor Titular do Departamento de Pediatria da FMUSP e Diretor da Divisão de Pediatria do Hospital Universitário da USP
VProfessor Titular do Departamento de Pediatria da FMUSP

Endereço para correspondência

 

 


RESUMO

Os autores apresentam uma atualização no diagnóstico e tratamento da persistência do canal arterial. São analisados fatores envolvidos na sua ocorrência e sua relação com a prematuridade. É avaliada a acurácia do diagnóstico clínico isolado e a importância da ecocardiografia na orientação para a melhor terapêutica no momento do diagnóstico. Finalmente, comenta-se os vários tratamentos possíveis, suas complicações e contra-indicações.

Unitermos: Persistência do canal arterial. Prematuridade. Indometacina. Inibidores de prostaglandinas. Ecodopplercardiografia.


SUMMARY

The authors present an update on the diagnosis and treatment of the persistent ductus arteriosus (PDA) in the newborn, the relationship between etiologic factors and prematurity are analyzed. We discuss the accuracy of the clinical evolution and the importance of echocardiographic data to guide therapeutical decision. Finally the various treatment options and their side-effects are commented.

Keywords: Patent ductus arteriosus. Prematurity. Indomethacin. Prostaglandins inibitors. Doppler. Echocardiography.


 

 

Introdução

A persistência do canal arterial (PCA) é uma das cardiopatias congênitas mais freqüentes, podendo ocorrer isoladamente ou acompanhando outras malformações cardíacas. Sua incidência na população geral varia de acordo com os vários autores, aceitando-se a ocorrência em média de 1:2.500 nascimentos, correspondendo a ± 12% de todas as cardiopatias congênitas1-3. Nesta revisão enfocaremos a sua apresentação na forma isolada ou em associação com a persistência do forâmen oval.

A prematuridade é provavelmente o fator mais importante relacionado a esta patologia; neste contexto não há diferença na incidência com relação ao sexo, acometendo particularmente os prematuros (RNPT) com Doença de Membranas Hialinas (DMH), estando associada a diversas patologias como a Broncodisplasia Pulmonar (BDP), Enterocolite Necrosante (ECN) e Hemorragia Cerebral (HIC), além de levar à Insuficiência Cardíaca Congestiva (ICC). Como cardiopatia isolada no recém-nascido de termo (RNT), parece ter leve preferência pelo sexo femino (2:1); tem incidência aumentada nas crianças portadoras da síndrome da rubéola congênita (60 a 70% das crianças tem PCA) e influência genética demonstrada (a recorrência de defeitos cardíacos em parentes de pacientes com PCA fica em torno de 2%). Outro fator importante parece ser as grandes altitudes, havendo descrições de maior incidência em algumas populações que vivem entre 3.500 e 5.000 metros acima do mar, acreditando-se porém, que exista associação com fatores genéticos, uma vez que nem todos que vivem em altitudes semelhantes apresentam incidência aumentada1-3.

 

Fisiologia

O canal arterial tem uma camada média predominantemente muscular, que aumenta durante a progressão da gestação e mais rapidamente no 3o trimestre. Durante a vida fetal há um tônus muscular no canal e sua abertura é mantida ativamente pela ação da prostaglandina E2 (PG E2), que é produzida no próprio canal, na placenta e vasos umbilicais1,3-6.

O estímulo para o fechamento do canal é a exposição a altas concentrações arteriais de O2 (paO2) da vida pós natal, ao mesmo tempo que as prostaglandinas da placenta e cordão umbilical são retiradas da circulação. A responsividade do canal ao O2 aumenta com a idade gestacional e vários estudos experimentais indicam que a maior resposta contrátil do canal arterial maduro é devido à alteração na sensibilidade do vaso às prostaglandinas (o canal dos prematuros é mais sensível à ação dilatadora da PG E2 que o de crianças próximas ao termo). Essa diminuição na responsividade à PG E2 do RNT previne a reabertura do canal após a sua constrição inicial1.

Elevadas concentrações de cortisol no feto parecem levar à diminuição da sensibilidade do canal à PG E2, havendo relatos da diminuição da incidência de PCA em RNPT após o uso de corticóides pela mãe no período pré-natal. Acredita-se que a ação do corticóide neste caso, seria provavelmente diminuindo a síntese e a sensibilidade do músculo do canal à PG E2. Alguns autores demonstraram a ocorrência de vasocontrição transitória do canal intra-útero após o uso de corticóide pela mãe em fetos mais velhos, mas não mostrou qualquer efeito em fetos entre 24 e 31 semanas7,8.

Para melhor compreensão, é importante definirmos os termos utilizados na avaliação do canal arterial. O fechamento clínico do canal é caracterizado quando não há sinais clínicos da sua presença, podendo estar presente ou não algum shunt. O fechamento funcional define-se pela ausência de "shunt" ao Ecocardiograma (ECO) ou cateterismo. No fechamento anatômico, além da obliteração da sua luz, o canal se transforma em ligamento arterioso com modificação da sua anatomia. Na PCA dita significativa ocorre "shunt" com repercussão hemodinâmica detectável ao ECO ou cateterismo, sendo que na PCA sintomática esta repercussão se manifesta clinicamente com sinais de ICC.

Nos RNPT, após o fechamento ao exame clínico inicial, pode haver reabertura clínica mais tardia com aumento do "shunt" E-D. A incidência de reabertura clínica é inversamente proporcional ao peso de nascimento (PN): 33% dos RN com PN < 1.000g versus 8% dos RN com PN > 1.500g1-5.

No RNT, o fechamento funcional do canal ocorre dentro das primeiras 96 hs de vida (50% em 24 h; 90% em 48 h e 100% em 96 h). Em RNPT seu fechamento pode ser retardado, talvez pela menor massa muscular e sua menor responsividade ao aumento da paO2. Em RN normais o fechamento anatômico ocorre entre o 1o e o final do 3o mês de vida e, portanto, a permeabilidade do canal é considerada anormal se funcionalmente permenece após o 4o dia de vida e anatomicamente após o final do 3º mês1,4,6. Deve-se considerar a função benéfica do canal nas malformações cardíacas ditas "canal dependente" como Atresia Pulmonar, Transposição das Grandes Artérias, Hipoplasia do Ventrículo Esquerdo e outras, em que o canal é importante fonte do fluxo sistêmico ou pulmonar e, quando ocorre o seu fechamento, pode haver importante deterioração clínica com necessidade de infusão de prostaglandina para manter sua permeabilidade.

 

PCA e Prematuridade

A PCA é um problema comum em RNPT com idade gestacional inferior a 33 semanas e sua freqüência é tanto maior quanto menor for o PN e na ocorrência de DMH. Ocorre em cerca de 21% dos RNPT com PN < 1.750g e 20 a 40% dos RNPT com PN < 1.000g. Acredita-se que aproximadamente 80% dos RNPT com DMH tenha um canal patente durante os primeiros quatro dias de vida e somente 1/3 destes serão sintomáticos. Na ausência de desconforto respiratório, os RNPT com 30 semanas ou mais, não demonstraram maior incidência de PCA7,9,10 (Tabela 1).

 

 

A terapêutica com surfactante exógeno tem sido associada com maior necessidade de tratamento de canal sintomático, embora vários autores não demonstraram aumento na incidência de canal clinicamente significativo ou retardo do fechamento do canal em tempo fisiológico, em grande parte das crianças tratadas. Os sintomas do "shunt" através do canal são descritos mais freqüentemente após o tratamento com surfactante exógeno e isto pode interferir tanto na resolução da DMH, como ser associado a resposta ruim ou transitória do surfactante10-13.

Modelos animais sugerem que o surfactante exógeno pode diminuir a resistência vascular pulmonar e pode ser possível que, embora as taxas de fechamento ductal sejam comparáveis em grupos de RNPT, o volume do "shunt" ductal poderia ser maior naqueles que receberam o tratamento6,14.

O canal arterial do RNPT permanece patente devido a maior sensibilidade do mesmo à ação das prostaglandinas e menor ação vasoconstritora do oxigênio; já, a PCA do RNT, ao contrário do RNPT, apresenta alteração anatômica com deficiência da camada muscular média, sendo raro o seu fechamento espontâneo ou após o uso de Indometacina.

 

Fisiopatologia

Quando há falência no fechamento do canal após o nascimento, o resultado é aumento no fluxo sangüíneo pulmonar, uma vez que o canal conecta uma circulação sistêmica de alta pressão com uma circulação pulmonar de baixa resistência. Se o canal é pequeno, o "shunt" esquerda para direita (E-D) também deverá ser e, em geral é assintomático. Se o canal é de tamanho moderado ou importante (maior que 1,5mm), frequentemente há associação com "shunt" significativo, ocorrendo aumento do débito ventricular esquerdo, aumento do volume e pressão diastólica final, elevação da pressão atrial, acarretando congestão pulmonar e evolução com ICC (figura 1). Os achados fisiopatológicos da PCA dependem tanto da magnitude do shunt como da resposta pulmonar e cardíaca a ele. Há diferenças importantes entre o RNT e o RNPT na habilidade cardíaca de manipulação nos volumes. No RNPT o miocárdio tem mais água e menos massa contrátil e, portanto, os ventrículos são menos distensíveis e, como resultado, menores volumes no RNPT podem produzir maior pressão diastólica final. Portanto menores "shunts" através do canal no RNPT, podem aumentar a pressão venosa pulmonar e levar à congestão pulmonar1,4,15.

 

 

Com a PCA há um rearranjo no fluxo sangüíneo, havendo um fluxo aumentado na aorta ascendente e uma diminuição de fluxo na aorta descendente, sendo estas alterações implicadas na alta incidência de HIC e ECN. A hipoperfusão a nível mesentérico pode ocorrer antes mesmo que exista qualquer sinal de comprometimento da função ventricular esquerda4,16,17.

A distensão contínua dos vasos pulmonares durante a diástole, pode ser importante na produção de doença vascular pulmonar e BDP. A menor habilidade do RNPT em manter vasocontrição pulmonar, pode ser responsável pela manifestação clínica mais precoce do "shunt", sendo que medidas terapêuticas, como o surfactante exógeno, que diminui a resistência vascular pulmonar, podem aumentar o "shunt" E-D em RNPT com DMH4,10-12.

Pelo "shunt" E-D a vasculatura pulmonar é exposta à pressão sangüínea sistêmica e a aumento do fluxo pulmonar. Como o RNPT com DMH frequentemente tem uma pressão oncótica mais baixa e uma maior permeabilidade capilar, o aumento na pressão de perfusão vascular pode levar a aumento do líquido no interstício e espaço alveolar, reduzindo a complacência pulmonar. O aumento da FIO2 e da pressão média das vias aéreas ­ que são necessárias devido a estas alterações precoces ­ são fatores importantes para a evolução com doença pulmonar crônica1,2,4,7,18.

 

Diagnóstico

Quadro clínico: Mesmo com a presença de um "shunt" ductal significativo, podem ser necessários vários dias para os sinais clínicos se desenvolverem1,2.

O clássico sopro contínuo é infreqüentemente ouvido, exceto em RNPT muito pequenos. Geralmente há um sopro sistólico crescente com estalido, às vezes detectável na diástole. Freqüentemente a 2a bulha não é ouvida. O RN com um "shunt" de repercussão, tem pulsos periféricos cheios, larga pressão de pulso e um ictus cardíaco hiperativo. Pode haver ruído diastólico no ápice. Às vezes, o que se tem como clínica é a deterioração do quadro pulmonar com necessidade do aumento dos parâmetros ventilatórios após uma fase inicial de melhora1-4,7.

O pulso cheio e o sopro sistólico podem estar ausentes em 15 e 20%, respectivamente, dos pacientes. Além disto, há outras situações, principalmente no RNPT, que podem se apresentar com um sopro sistólico semelhante como na estenose pulmonar funcional1,15,19.

É importante frisar a baixa acurácia do exame clínico isolado na detecção e avaliação do significado hemodinâmico da PCA. Associa-se a isto a freqüente ocorrência de sintomas respiratórios que podem ser confundidos com ICC, a qual por sua vez pode ser mascarada pelo quadro pulmonar. Alguns autores, comparando os achados clínicos com ecocardiográficos, sugerem que o sinal diagnóstico mais sensível é o precórdio hiperdinâmico, presente em 95% dos pacientes avaliados20.

RX de tórax: Pode ocorrer aumento da área cardíaca com hiperfluxo pulmonar, tronco da artéria pulmonar proeminente e aumento do átrio esquerdo, mas freqüentemente uma patologia pulmonar coexistente ou associada, dificulta a avaliação tanto pulmonar como cardíaca e muitas vezes, o RX de tórax, mesmo em crianças sintomáticas, pode mostrar área cardíaca normal ao redor de 22% dos casos1,2,15.

Eletrocardiograma (ECG): Pode se apresentar normal, sendo que nos quadros mais graves usualmente revela sobrecarga das câmaras esquerdas e alteração no segmento ST1,2,15.

Ecodopplercardiograma (Eco): O Eco, diferentemente dos sinais clínicos, ECG e RX de tórax, não se utiliza de sinais indiretos para a avaliação do canal arterial, possibilitando a sua visualização direta e de seu fluxo sangüíneo para a artéria pulmonar. O modo M (unidimensional) pode medir as câmaras esquerdas, particularmente o átrio esquerdo (AE) e sua relação com a aorta (relação AE/AO), estimando a sobrecarga volumétrica originária do "shunt" E-D. A relação AE/AO normal varia entre 0,9 e 1,3 e os valores indicativos de PCA, acima de 1,421.

O doppler pulsado apresenta boa sensibilidade e especificidade para a PCA, devendo-se apenas considerar como diagnósticos diferenciais a janela aorto-pulmonar e a fístula coronária para o tronco pulmonar, entidades bastante raras22. O doppler pulsado também contribui para a análise do fluxo aórtico descendente, estimando o "roubo diastólico" ou seja, o fluxo retrógrado na diástole, o qual se correlaciona com a magnitude do "shunt" à angiografia radioisotópica23. A pressão pulmonar pode ser estimada com o doppler contínuo, tendo valor prognóstico para o aparecimento de complicações da DMH, como a hemorragia pulmonar e pneumotórax. Da mesma forma, pode ser determinado o gradiente aorto-pulmonar, que influencia de forma importante o grau de fluxo pelo canal24.

Finalmente, a imagem bidimensional e o mapeamento de fluxos a cores, além de ótima sensibilidade e especificidade, são capazes de medir o canal arterial propriamente dito e a extensão do jato de fluxo no tronco pulmonar. O canal arterial com diâmetro acima de 1,5mm está associado a evolução com sintomas congestivos pulmonares. Todas as modalidades da Ecocardiografia, combinadas em exame nos primeiros dias de vida, têm alto valor preditivo para o desenvolvimento de ICC com necessidade de intervenção medicamentosa ou cirúrgica, determinando a repercussão hemodinâmica da PCA25.

O ECO também se mostra útil no controle após o uso de Indometacina ou ligadura cirúrgica. Em RNPT extremos, em geral com PN < de 700g, pode ocorrer reabertura do canal mesmo após oclusão total com Indometacina, sendo interessante a realização de exames seriados26.

A combinação do Eco uni e bidimensional com o doppler colorido é o exame mais sensível e específico para identificar a persistência do canal e sua repercussão hemodinâmica, além de permitir o diagnóstico de outras malformações cardíacas associadas8.

 

Tratamento

Tratamento da PCA sem "shunt" significativo: Não existem no momento dados que indiquem maior ocorrência de complicações nestes pacientes no primeiro mês de vida, recomendando-se somente observação clínica e seguimento ecocardiográfico.

Tratamento da PCA com "shunt" significativo:

Medidas Gerais: Além de ambiente térmico neutro, oferta calórica e oxigenação adequada, outras medidas terapêuticas são utilizadas para diminuir o hiperfluxo pulmonar e a sobrecarga hídrica, melhorando as condições gerais da criança. Este tratamento pode ser iniciado quando existe forte suspeita clínica da presença de PCA significativo e inclui:

a) Restrição Hídrica: embora a excessiva oferta de líquidos seja associada com aumento da incidência de PCA, a sua restrição, ao contrário, não leva ao fechamento do canal. Ela é útil para reduzir a sobrecarga cardíaca e o hiperfluxo pulmonar, mas seu uso excessivo combinado com o uso de diuréticos, freqüentemente leva à desidratação, insuficiência renal, anormalidades eletrolíticas e deprivação calórica, devendo-se, portanto, sempre realizá-la com muita cautela4,7.

b) Diuréticos: quando o uso de um diurético parenteral é necessário, o furosemide na dose de 0,5 a 1,0 mg/kg/dose pode ser usado agudamente. Para uso mais prolongado, deve-se preferir os Tiazídicos (Clorotiazida na dose de 20 a 40 mg/kg/dia ou Hidroclorotiazida na dose de 2-3 mg/kg/dia, por via oral). Há descrição tanto experimental quanto na prática médica que o furosemide promove a manutenção do canal através da estimulação da produção renal de PGE24,7.

c) Digitálicos: não parece ser útil, uma vez que a contratilidade miocárdica freqüentemente não é reduzida nas crianças com PCA e há aumento do risco de toxicidade, principalmente nos RN com PN < 1250g. Além disto, a interação entre Indometacina e Digoxina aumentam a susceptibilidade dos efeitos tóxicos desta última4,7,15.

d) Ventilação Mecânica: quando presente, o uso de PEEP mais elevado parece ser útil, pois o volume do "shunt" E-D diminui e, como resultado, o fluxo sangüíneo sistêmico efetivo aumenta. Além disto, o trabalho cardíaco diminui com uma oxigenação adequada4.

e) Correção da Anemia: baixos valores de hamatócrito são demonstrados como agravantes do "shunt", pois aumentam o trabalho cardíaco e o "shunt" E-D. Hematócritos mais altos diminuem o "shunt" através do canal. A transfusão de concentrado de hemáceas no RNPT anêmico diminui o trabalho ventricular esquerdo e pode induzir o fechamento do canal arterial pelo aumento do conteúdo arterial de oxigênio. O ideal é manter o hematócrito acima de 40%4.

Quando não ocorre melhora com estas medidas iniciais, havendo necessidade de introdução de restrição hídrica mais rigorosa ou de diuréticos, faz-se necessária a avaliação ecocardiográfica, visando a confirmação da PCA, a quantificação do "shunt" e exclusão de outras malformações cardíacas.

 

Considerações Importantes

Quando uma melhora importante não for vista em 24-48 h está indicado o uso de inibidores de prostaglandinas (Indometacina). Para grande número de autores as medidas acima e a Indometacina não são sequenciais e sim concomitantes. Existe tendência atual ao trabalho precoce dos RN com "shunt" significativo e insuficiência respiratória com inibidores de prostaglandinas e, na sua falha, ligadura cirúrgica. Muitos discutem o fechamento farmacológico logo após o diagnóstico, utilizando-se das outras medidas apenas para estabilização do RN, e discutem inclusive o seu uso profilático nas primeiras horas de vida no RNPT com PCA, independente da sua magnitude e sintomatologia1,2,4,7.

 

Indometacina

É uma ciclo oxigenase inibidora da prostaglandina sintetase e uma alternativa efetiva para o tratamento cirúrgico da PCA. Sua eficácia e toxicidade tem sido estudada exaustivamente e parece ser comparável ao tratamento cirúrgico na prevenção das complicações associadas à PCA: BDP; NEC; HIC e intolerância à alimentação enteral. Na maioria dos serviços, sua escolha é feita sempre em primeiro lugar, antes do tratamento cirúrgico, a menos que haja contra-indicação formal para o seu uso. Embora haja um consenso geral sobre sua eficácia, questões sobre a dosagem, duração do tratamento e tempo ideal para o início do seu uso ainda permanecem controversos1,2,4,7. Sua absorção após administração enteral é errática e, seu nível sérico após administração EV varia muito, dependendo da idade gestacional e pós-natal27.

Parece ser importante para a sua eficácia tanto a idade gestacional quanto a idade pós-natal. Muitos autores descrevem ineficiência da mesma no RN com idade gestacional maior, bem como idade pós-natal mais avançada, provavelmente devido ao rápido clearance do fármaco, de inabilidade em manter as concentrações plasmáticas (em crianças com 8-10 dias de vida apresentam vida média de 21 h, enquanto que no primeiro dia ela é de 71 h) e também pela diminuição na habilidade da PGE2 manter o relaxamento do canal em idades pós-natais mais avançadas. Em um estudo colaborativo americano houve fechamento do canal em aproximadamente 80% dos RNPT com PN<1750g quando receberam Indometacina nos primeiros 14 dias de vida, contra uma taxa de fechamento espontâneo de apenas 28%. A informação sobre sua eficácia após os 14 dias de vida é menos detalhada, mas a medicação ainda pode ser tentada4,7.

Outro tipo de falha no tratamento é a reabertura clínica após vários dias de tratamento e essa recorrência também é independente da concentração plasmática inicial e do tipo do tratamento instituído. A taxa de reabertura que é maior quanto mais imaturo for o RN, também está relacionada com a época de fechamento: crianças com canais fechados com Indometacina nos dois primeiros dias de vida têm menor taxa de reabertura quando comparados com os tratados entre 8 e 10 dias e, principalmente após os 20 dias de vida4.

A inibição da síntese de prostaglandinas pode ser conseguida mesmo com baixas doses de Indometacina e, tanto a síntese urinária quanto a plasmática retornam, em média, após 5 dias da suspensão do medicamento. Às vezes este período de supressão transitória pode não ser suficiente para o fechamento anatômico em muitas crianças. A reabertura do canal tem sido associada com o reaparecimento e elevação dos níveis de prostanóides dilatadores, que ocorre quando há declíneo dos níveis séricos da Indometacina e a supressão da síntese de prostaglandina termina e isto pode ser mais importante nos RN de muito baixo peso (RNMBP), cujos canais são mais sensíveis à ação de prostaglandinas6,27,28.

Além da inibição na síntese de prostaglandinas, a Indometacina tem outros efeitos demonstrados, diminuindo o fluxo sangüíneo cerebral, fluxo mesentérico e fluxo plasmático renal6,9,16,29-33.

Triagens clínicas e experimentais sugerem que a Indometacina diminui a incidência da hemorragia cerebral em recém-nascidos de muito baixo peso (RNMBP)9,27. Embora o mecanismo permaneça incerto, pode envolver a varredura de radicais livres prostaglandina-mediados ou inibindo o transporte ativo de cálcio na camada muscular vascular34. Além disto, ela leva a diminuição do fluxo sangüíneo cerebral basal e modula as alterações do fluxo sangüíneo cerebral em resposta a insultos hipercapnéicos, diminui os níveis de prostaglandinas e promove a maturação da matriz microvascular9,27,34,35. Embora alguns autores tenham sugerido que a redução do fluxo sangüíneo cerebral poderia ser benéfica na profilaxia da hemorragia periventricular, estudos de seguimento mostram que esta redução poderia ter efeito deletério no período imediatamente após parto. Dados prévios indicam que a administração de Indometacina EV resulta em 40 a 50% de redução no fluxo sangüíneo cerebral em humanos adultos e pode estar relacionada com aumento na incidIência de leucomalácia periventricular e lesões císticas em crianças expostas a Indometacina intrauterinamente, usado como tocolítico6,29-31.

Seu uso é associado com efeitos gastrintestinais incluindo ECN, hemorragia e perfuração intestinal, independente da via de administração. Embora seu mecanismo seja ainda desconhecido, acredita-se na isquemia intestinal para a patogênese das complicações intestinais16.

Seu efeito renal também é importante, resultando em oligúria, aumento das concentrações séricas de uréia e creatinina, além da redução na taxa de filtração glomerular e excreção urinária de sódio. Em geral, há um aumento leve e transitório dos níveis de creatinina sérica, mas às vezes aumentos são intensos, impedindo o término do tratamento. Além disto, a Indometacina leva à retenção hídrica resultando em um espaço intravascular relativamente expandido, que pode ter algum significado para a falha na resposta do fechamento ductal. Por esta razão, vários autores têm estudado a associação da Indometacina com dopamina sobre a função renal: sua resposta é controversa tanto em baixas doses como em doses mais elevadas9,32,33.

Se há sucesso no curso da Indometacina, mas este é seguido por uma recorrência de PCA sintomática, um novo curso pode ser utilizado. Se a falha de resposta ocorrer novamente ou ocorrer efeito colateral importante, o tratamento cirúrgico deve ser indicado sem demora.

 

Esquema terapêutico proposto para a Indometacina

1) Tratamento propriamente dito: Na tentativa de minimizar os efeitos, principalmente a nível de fluxo sangüíneo cerebral e mesentérico, tem-se proposto atualmente algumas variações no tratamento clássico a nível da dose e/ou tempo de infusão, discutindo-se inclusive seu uso contínuo em baixa velocidade de infusão35.

Apesar de muitos autores terem demonstrado que os efeitos sobre a circulação sistêmica e cerebral se mantém, independente da velocidade de administração, alguns acreditam que esses efeitos podem ser diminuídos, com menor incidência de complicações após o seu uso em infusões mais lentas16,35. Estudos deverão ser realizados em maior número de RN para melhor avaliação destes aspectos.

Os esquemas atualmente utilizados são:

a) clássico: 0,2 mg/kg/dose EV em 30 minutos. São dadas 3 doses com intervalo de 8 a 12 horas7,9,16,17.

b) 0,2 mg/kg/dose EV em 30 minutos. A 2a e 3a doses dadas 12 e 36 horas após a 1a. Quando o peso de nascimento for menor do que 1.500g, a 2a e 3a dose deverão ser de 0,1 mg/kg (a não ser que o RN tenha mais do que 7 dias de vida)4,9.

c) 0,1-0,2 mg/kg/dose 1 vez ao dia por 6 dias. Alguns autores mostram resposta semelhante aos esquemas propostos anteriormente com menor elevação dos níveis de creatinina sérica e menor incidência de efeitos colaterais e defendem a sua utilização quando há contra-indicação relativa para o uso da Indometacina, embora os efeitos sobre o trato gastrintestinal não se mostrem menores com este regime e exista incerteza a respeito dos efeitos adversos sobre o fluxo cerebral. Seria vantajoso por manter a supressão das prostaglandinas por um período mais prolongado, tentando-se diminuir a recorrência do canal após contração inicial6,7,27,28.

d) contínuo: usada na dose de 11 mcg/kg/hora durante um período de 36 horas. Não houve alteração, durante o período de infusão, na contagem plaquetária e níveis de bilirrubina. Parece eliminar aparentemente sua influência no fluxo renal e cerebral, além de parecer efetivo para o fechamento do canal arterial6,36,37.

2) Profilaxia: Em estudo multicêntrico sobre o uso de Indometacina nas primeiras 24 h de vida observou-se redução significativa da PCA sintomática em 840 RN com PN médio de 1.100g e média de idade gestacional de 28,5 semanas, mas sem diferença significativa com relação ao tempo de uso de O2, necessidade de suporte ventilatório, incidência de NEC, BDP ou tempo de recuperação do PN. Em outro estudo multicêntrico, 5 de 6 centros descreveram alteração transitória, porém significativa, da função renal no grupo com tratamento profilático e encontrou aumento na incidência de hemorragia gastrintestinal neste mesmo grupo. Além disso, existem descrições de perfuração intestinal fetal, lesões císticas e leucomalácia periventricular após o uso materno como tocolítico e por reduzir de forma importante o fluxo cerebral pode potencializar efeitos sistêmicos deste hipofluxo4,6,16,31.

Tem sido descrito fechamento espontâneo do canal em cerca de 50% dos RNPT tratados com surfactante exógeno dentro de um período fisiológico e ,exceto pela diminuição de PCA sintomática e necessidade de ligadura cirúrgica, o tratamento profilático não diminui significativamente a morbidade da PCA.

Até que se tenham mais dados com relação a incidência de lesões hipóxico-isquêmicas relacionadas aos efeitos do uso da Indometacina nas várias doses, tempo de infusão e protocolos de administração, não há suporte para o tratamento profilático rotineiro no primeiro dia de vida, incluindo-se também o tratamento cirúrgico4,6,17.

3) Efeitos colaterais: causa diminuição do fluxo renal, ocorrendo oligúria e alterações hidroeletrolíticas transitórias, além de elevação dos níveis de creatinina e uréia séricas. Pela diminuição do fluxo mesentérico, há aumento da intolerância alimentar, do risco de NEC, da incidência de sangramento gástrico e perfuração intestinal. Há ainda diminuição importante do fluxo sangüíneo cerebral, aumento da pressão arterial sistêmica e interferência na função plaquetária4,9,16,17,27.

4) Contra-indicações:

a) Distúrbios hemorrágicos e plaquetopenia: A ocorrência de hematúria, hemorragia pulmonar ou sangramento gastrintestinal são contra-indicações para o uso da Indometacina. A presença de hemorragia intracraniana não é contra-indicação, a não ser nos quadros de hemorragia mais extensas, como os graus III e IV. Os autores não utilizam a Indometacina se a contagem plaquetária for inferior a 50.000/mm3, mesmo na ausência de sangramento ativo. Em doses adequadas diminui a função plaquetária por 7 a 9 dias, não importando qual o número plaquetário e, atualmente, tem se questionado muito esta proibição4,7.

b) Insuficiência renal: Muitos centros não usam a Indometacina se os valores da creatinina sérica são superiores a 1,2-1,8mg/dl e os de uréia se encontram acima de 30mg/dl. Também é contra-indicada se o fluxo urinário é inferior a 0,5 ml/kg/hora, se o potássio é superior a 7mg/dl associado a alterações eletrocardiográficas, sódio inferior a 120 ou superior a 150mg/dl2,4,7.

O valor crítico da creatinina sérica é discutível, pois em primeiro lugar os limites superiores variam nos diferentes estudos e, em segundo, diferentes laboratórios podem dar valores diferentes para uma mesma amostra. Além disto, a interpretação de qualquer valor de creatinina sérica difere de acordo com a idade gestacional e idade pós-natal. Portanto, é prudente que a Indometacina seja evitada em pacientes com significativa insuficiência renal4,7.

Em algumas crianças a administração de Indometacina é seguida por uma queda importante do fluxo urinário, que pode ser melhorada com a reposição de fluidos e controle eletrolítico. A administração simultânea com furosemide pode prevenir esta alteração. Alguns autores discutem a associação de dopamina em baixas doses, mas os achados de literatura são controversos e muitos trabalhos não mostram qualquer diferença nos valores de creatinina sérica e fluxo renal9,32,33,36.

c) ECN: A Indometacina, principalmente quando usada em bolos EV rápidos, produz queda acentuada e prolongada do fluxo mesentérico por um mecanismo ainda desconhecido. Se o RN apresentar sinais clínicos e radiológicos compatíveis com ECN (estágio IIA ou mais avançados da classificação de Bell), seu uso é contra-indicado. A ECN pode ser secundária à isquemia intestinal causada pelo canal arterial e, o uso da Indometacina pode diminuir ainda mais este fluxo4,7,16.

d) Sepse: Todos os agentes antinflamatórios devem ser evitados na presença de sepse, a menos que não haja outra alternativa4.

e) Hiperbilirrubinemia: Até há pouco tempo atrás era considerada como contra-indicação, mas atualmente não tem sido considerada por ela não deslocar a ligação bilirrubina-albumina. Seu uso em doses terapêuticas usuais é seguro para prematuros ictéricos4,9,37.

 

Tratamento Cirúrgico

Deve ser realizada consulta a equipe de cirurgia cardíaca em RNPT portadores de PCA com "shunt" significativo e sinais de congestão pulmonar que não responderem ao tratamento farmacológico. Atualmente a ligadura cirúrgica pode ser realizada na própria Unidade Neonatal de Cuidados Intensivos, com bons resultados e baixa morbimortalidade.

 

Tratamento Alternativos

1) Dexametasona: Alguns trabalhos têm mostrado contração transitória do canal arterial intra-útero, após administração de glicocorticóides na mãe. Tem sido relacionado com diminuição da prevalência de PCA em RNPT e parece promover tanto a sua constrição como prevenir sua reabertura. Os corticosteróides parecem levar a uma interferência na síntese das prostaglandinas ou uma redução na sensibilidade do músculo ductal à prostaglandina E2. Parece ter ação sinérgica com a Indometacina e alguns discutem sua associação nos casos onde não houve resposta com o uso de Indometacina isolada6-8,38.

2) Ethansilato: parece ser efetivo na inibição da síntese de prostaglandina E2 e, diferentemente das drogas aspirina-like, não tem atividade anti ciclo-oxigenase, não sendo conhecidos efeitos colaterais em neonatos. Pode ser considerada como uma escolha segura para a profilaxia de PCA em RNPT de alto risco tratados com surfactante exógeno6,39,40.

 

 

3) Ibuprofen: é uma ciclo oxigenase inibidora da síntese de prostaglandinas que não parece interferir no fluxo cerebral. Tem sido sugerido possuir efeito semelhante à Indometacina sobre o canal arterial, mas a taxa de eficácia é variável conforme os vários estudos6, 41, 42.

4) Ácido Mefenâmico: é um derivado do ácido antracrílico que inibe a síntese de prostaglandinas e reduz sua atividade, possivelmente pelo bloqueio de receptores de prostaglandinas. Parece ter efeitos gastrintestinais mais graves do que outros anti-inflamatórios não hormonais. Alguns trabalhos relatam taxa de sucesso no fechamento do canal igual ou melhor à Indometacina, mas há necessidade de maiores estudos6,43.

 

Considerações finais

O canal arterial no RNPT não complicado, permanece aberto por até 96 hs e, portanto, é preciso critério para diferenciar o período de transição da circulação fetal da verdadeira entidade patológica da PCA. Não é suficiente a simples patência do canal para que se produzam os sintomas de ICC. O fluxo pelo canal deve ser significativo e seu papel no desenvolvimento da congestão pulmonar é proporcional ao tempo em que permanece aberto.

A aferição exata do significado clínico da PCA se torna difícil pela falta de um "gold standard" para a sua avaliação. As pesquisas recentes têm se direcionado basicamente para realizar o seguimento, ou seja, avaliar a evolução clínica dos RNPT, em especial da função respiratória (necessidade de ventilação mecânica, FIO2) e incidência de patologias associadas ao canal. Os sinais clínicos, quando tomados de forma isolada, têm baixa acurácia diagnóstica; alguns têm boa sensibilidade e baixa especificidade, como a hiperatividade precordial e, outros, boa especificidade e baixa sensibilidade, como o sopro sisto-diastólico típico.

 

 

Diante do exposto, parece clara a necessidade da avaliação conjunta clínico-ecocardiográfica. O ECO realizado precocemente, é capaz de diferenciar a PCA sem repercussão clínica daquela com evolução para ICC, com sensibilidade de 83 a 100% e especificidade de 85 a 90%25,44. Este exame pode apresentar limitações em pacientes isolados com dificuldade de obtenção de imagens satisfatórias, e por vezes, resultados limítrofes necessitam avaliações seriadas para a sua confirmação.

 

 

A PCA deve ser diagnosticada mediante avaliação clínica criteriosa associada a ECO com mapeamento de fluxos a cores, realizado nos primeiros dias de vida, em pacientes com alto risco de desenvolvimento de PCA sintomático, como os RNPT com DMH. O diagnóstico realizado desta forma tem alta relevância para a indicação precisa do uso de inibidores de prostaglandinas e embasando objetivamente a decisão por ligadura cirúrgica.

É importante salientarmos que a melhora das condições gerais do RN como a correção da anemia, cuidados com o volume a ser infundido e/ou associação com diuréticos, não levam ao fechamento do canal mas proporcionam uma situação mais adequada com a redução da sobrecarga hídrica e hiperfluxo pulmonar, devendo ser o seu uso próximo ou concomitante com o tratamento farmacológico ou cirúrgico.

A Indometacina tem efeito comprovado na constrição do canal mas há ainda grandes discussões sobre sua dose, intervalo e tempo de uso, uma vez que está relacionada a muitos efeitos indesejáveis, principalmente a nível de fluxo sangüíneo cerebral. Embora não haja um consenso, muitos têm demonstrado redução destes efeitos quanto mais longo for o tempo da infusão. Seu uso profilático, embora preconizado por alguns, não é aceito pela maioria dos serviços.

O que devemos ter em mente é que seu uso deve ser o mais precoce possível, uma vez que a maior incidência de fechamento, menor taxa de reabertura e o uso insistente da restrição hídrica intensa, principalmente associada a diuréticos, não leva ao fechamento do canal e acaba, muitas vezes, levando a situações que contra indicam o seu uso, principalmente com relação a função renal.

Outros inibidores de prostaglandinas, que não têm tantos efeitos no leito vascular esplâncnico e cerebral, têm sido estudadas. Muitos mostram resultados semelhantes ao uso de Indometacina e com efeitos adversos reduzidos. O uso deles é realizado em poucos centros e, provavelmente, nos próximos anos teremos maior experiência com estes novos fármacos.

Finalmente, o tratamento cirúrgico em serviços com experiência, apresenta bons resultados, devendo ser indicado sem demora nos casos que apresentem contra indicação ou falha do tratamento clínico na presença de "shunt" significativo ao ECO e sinais de ICC.

 

Referências bibliográficas

1. BRANDÃO, A.P.; DIAMANT, J.D.A.; ALBANESE FILHO, F.M. Persistência do canal arterial. In: MARRUZ, R.; SNITCOWSKY, R. (ed): Cardiologia Pediátrica, São Paulo, Sarvier, p. 362-73, 1983.

2. FLANAGAN, M.F.; FYLER, D.C. Cardiac disease. In: AVERY, G.B.; FLETCHER, M.A.; MACDONALD, M.G. (ed): Neonatology: Pathophysiology and management of the newborn. Philadelphia, J.B. Lippincott Company, p. 516-59, 1994.

3. BERNSTEIN, D. Congenital heart disease: Patent ductus arteriosus. In: NELSON, W.E.; BEHRMAN, R.E.; KLIEGMAN, R.M.; ARVIN, A.M. (ed): Textbook of Pediatrics. Philadelphia, W.B. Saunders Company, p. 1295-6, 1996.

4. CLYMAN, R.I. Patent ductus arteriosus in the premature infant. In: Schaffer e Avery's, Diseases of the Newborn. Philadelphia, Saunders, 563-70, 1991.

5. TYNAN, M. The ductus arteriosus and its closure. N Engl J Med. 329(21): 1570-2, 1993.

6. HAMMERMAN, C. Patent ductus arteriosus. Clinical relevance of prostaglandin ihnibiton in PDA. Pathophysiology and treatment. Clin Perinatol, 22(2): 457-78, 1995.

7. ARCHER, N. Patent ductus arteriosus in the newborn. Arch Dis of Child. 69: 529-32, 1993.

8. ERONEM, M.; KARI, A.; PESONEM, E.; HALMAN, M. The effect of antenatal dexamethasone administration of on the fetal and neonatal ductus arteriosus. A randomized double-blind study. AJDC, 147: 187-92, 1993.

9. FAJARDO, C.A.; WHYTE, R.K.; STEELE, B.T. Effect of dopamine on failure of indomethacin to close the patent ductus arteriosus. J Pediatr. 121 (5 part 1): 771-5, 1992.

10. RELLER, M.D.; BUFFKIN, D.C.; COLASSURDO, M.A.; RICE, M.J.; MCDONALD, R.W. Ductal patency in neonates with respiratory distress syndrome. A randomized surfactant trial. AJDC. 145: 1017-20, 1991.

11. HELDT, G.P.; PESONEN, E.; MERRITT, T.A.; ELIAS, W.; SAHN, D.J. Closure of the ductus and mechanics of breathing in preterm infants after surfactant replacement therapy. Pediatr. Res., 25: 305-10, 1989.

12. Collaborative European Multicenter group. Surfactant replacement theraphy for severe neonatal respiratory distress syndrome: an international randomized clinical trial. Pediatrics, 82: 683-90, 1988.

13. VAN BEL, F.; VAN ZOEREN, D.; SCHIPPER, J.; GUIT, G.L.; BAAN, J. Effect of indomethacin on superior mesenteric artery blood flow velocity in preterm infants. J. Pediatr. 116: 965-70, 1990.

14. CLYMAN, R.I.; JOBE, A.; HEYMANN, M. Increased shunt flow through the patent ductus arteriosus after surfactant replacement theraphy. J Pediatr. 100: 101-7, 1982.

15. EVANS, N. Diagnosis of patent ductus arteriosus in the newborn. Arch Dis Child. 68: 58-61, 1993.

16. COOMBS, R.C.; MORGAN, M.E.I.; DURBIN, G.M.; BOOTH, I.W.; MCNEISH, A.S. Gut blood flow velocities in the newborn: effects of patent ductus arteriosus and parenteral indomethacin. Arch Dis Child. 65: 1067-71, 1990.

17. SHIMADA, S.; KASAI, T.; KONISH, M.; FUJIWARA, T. Effects of patent ductus arteriosus on left ventricular output and organ blood flow in preterm infant with syndrome treated with surfactant. J Pediatr. 125: 270-7, 1994.

18. NORROW, W.R.; TAYLOR, A.F.; KINSELLA, J.P.; GERSTMANN, D.R.; DE LEMOS, R.A. Effect of ductal patency on organ blood flow and pulmonary function in the preterm baboon with hyaline membrane disease. Crit Care Med. 23(11): 179-86, 1995.

19. SO, B.H.; WATANABE, T.; SHIMIZU, M.; YANAGISAWA, M. Doppler assessment of physiological stenosis at the bifurcation of the main pulmonary artery: a cause of functional murmur in neonates. Biol Neonate. 69: 243-8, 1996.

20. KUPFERSCHEID, C.H.; LANG, D.; POHLANDT, F. Sensitivity, specificity and predictive value of clinical findings, M-Mode echocardiography and continuous wave doppler sonography in the diagnosis of symptomatic patent ductus arteriosus in preterm infants. Eur J Pediatr. 147: 279-82, 1988.

21. JOHNSON, G.L.; BREART, G.L.; GEWITZ, M.H.; BREMER, J.I.; LANG, P.; DOOLEY, K.J. et al. Echocardiographic characteristics of premature infants with patent ductus arteriosus. Pediatrics. 72(6): 864-71, 1983.

22. STEVENSON, J.G.; KAWABORI, ??; GUNTHERROTH, W.G. Pulsed doppler echocardiographic diagnosis of patent ductus arteriosus, sensitivity, specificity, limitation and technical features. Cathet Cardiovasc Diagn. 6: 255-63, 1980.

23. SERWER, G.A.; ARMSTRONG, B.E.; ANDERSON, P.A.W. Continuous wave doppler ultrasonographic quantitation of patent ductus arteriosus flow. J Pediatr. 100(2): 297-9, 1982.

24. SEPPANEN, M.P.; KAAPA, P.O.; KERO, P.O. Hemodynamic prediction of complications in neonatal respiratory distress syndrome. J Pediatr. 127(5): 780-5, 1995.

25. KLUCKOW, M.; EVANS, N. Early echocardiographic prediction of symptomatic patent ductus arteriosus in preterm infants undergoing mechanical ventilation. J Pediatr. 127(5): 774-9, 1995.

26. WEISS, H.; COOPER, B.; BROOK, M.; SCHLUETTER, M.; CLYMAN, R. Factors determining reopening of the ductus arteriosus after sussesful clinical closure indomethacin. J Pediatr. 127(3): 466-71, 1995.

27. RENNIE, J.M.; COOKE, R.W.I. Prolonged low dose indomethacin for persistent ductus arteriosus of prematurity. Arch Dis Child. 66: 55-8, 1991.

28. HAMMERMAN, C.; ARAMBURO, M.J. Prolonged indomethacin therapy for the prevention of recurrences of patent ductus arteriosus. J Pediatr. 117: 771-6, 1990.

29. GERSONY, W.; PECKHAM, G.; ELLISON, R.; MIETTINEN, O.; NADAS, A. Effects of indomethacin in premature infants with patent ductus arteriosus: results of a National Collaborative Study. J Pediatr. 102: 895, 1993.

30. SIESJO, B.K.; NILSCON, B. Prostaglandin and the cerebral circulation. In: Oates J.A. (ed): Prostaglandin and the cardiovascular system, New York, Rowen Press, p. 367-80, 1992.

31. BAERTS, W.; FETTER, W.; HOP, W.; WALLEMBURG, H.; SPRITZER, R.; SAUER, P. Cerebral lesions in preterm infants after tocolytic indomethacin. Dev Med Chil Neurol. 321: 910-8, 1990.

32. JOHN, E.G.; VASAN, V.; HASTREITER, A.R.; BHAT, R.; EVANS, M.A. Intravenous indomethacin and changes of renal function in premature infants with patent ductus arteriosus. Pediatric Pharmacol. 4: 11-9, 1984.

33. SERI, I.; TULASSAY, T.; KISZEL, J.; CSOMOR, S. The use of dopamine for the prevention of the renal side effects of indomethacin in premature infants with patent ductus arteriosus. Int J Pediatr Nephrol, 5: 209-14, 1984.

34. MENT, L.R.; OH, W.; EHRENKRANZ, R.A.; PHILLIP, A.G.S.; VOHR, B.; ALLAN, W. et al. Low dose indomethacin therapy and extension of intraventricular hemorrhage: a multicenter randomized trial. J Pediatr, 124: 951, 1994.

35. HAMMERMAN, C.; GALSER, J.; SCHIMMEL, M.S.; TERBER, B.; KAPLAN, M.; EIDELMAN, A.I. Continuous versus multiple rapid infusions of indomethacin: effects on cerebral blood flow velocity. Pediatrics, 95(2): 244-8, 1995.

36. GOUYON, J.B.; CHOUCHANE, M.; FRANÇOISE, M. Renal effects of prolonged indomethacin theraphy in premature infants. Arch Pediatr, 1(10): 894-7, 1994.

37. LAM, B.C.C.; WONG, H.N.; YEUNG, C.Y. Effect of indomethacin on binding of bilirrubin to albumin. Arch Dis of Child, 65: 690-1, 1990.

38. MOMMA, K.; TAKAO, A. Increased constriction of the ductus arteriosus with combined administration of indomethacin and betamethasone in fetal rats. Pediatr Res, 25: 69-75, 1989.

39. AMATO, M.; HÜPPI, P.S.; MARKUS, D. Prophylaxis of patent ductus arteriosus using ethamsylate in preterms treated with exogenous surfactant. Acta Paediatr, 81: 351-2, 1992.

40. ROSTI, L.; PIVA, D.; ROSTI, D. Ethamsylate in the prevention of patent ductus arteriosus. Arch Pediatr Adolesc Med, 148: 1103-4, 1994.

41. PATEL, J.; MARKS, K.A.; ROBERTS, I.; AZZOPARDI, D.; EDWARDS, A.D. Ibuprofen treatment of patent ductus arteriosus. Lancet, 346: 255, 1995.

42. VARVARIGOU, N.; BEHARRY, K.; BARDIN, C. Early closure of PDA by intravenous ibuprofen in premature newborns. Pediatr Res., 35: 259, 1994.

43. SAKHALKAR, U.S.; MERCHANT, R.H. Theraphy of symptomatic patent ductus arteriosus in preterms using mefenemic acid and indomethacin. Indian J Pediatr., 29: 313-8, 1992.

44. ROBERSON, D.A.; SILVERMAN, N.H. Color doppler flow mapping of the patent ductus arteriosus in very low birthweight neonates: Echocardiographic and clinical findings. Pediatr Cardiol, 15: 219-24, 1994.

 

 

Endereço para correspondência
Dra. Filomena Maria Buosi de Haro
Pediatria Neonatal - Divisão de Pediatria Hospital Universitário
Av. Prof. Lima Prestes, 6565 - Cidade Universitária
CEP 05508-900 - São Paulo - SP

Recebido para publicação: 22/04/97
Aceito para publicação: 30/04/97